近日，恒瑞醫(yī)藥（600276）創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照、多中心的II期臨床研究(SHR-1210-II-217)結(jié)果發(fā)表于國際腫瘤學(xué)頂級期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology，簡稱JCO，IF=41.9)。

　　該研究是全球首個靶免聯(lián)合治療方案用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)、對照注冊研究。結(jié)果顯示，基于盲態(tài)獨(dú)立中心評審(BICR)評估的卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼(以下簡稱“法卡聯(lián)合治療”)的客觀緩解率(ORR)達(dá)41%，相較于卡瑞利珠單抗組的ORR(24.1%)，具有顯著差異(p=0.0181)，提示法卡聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤活性和可控的安全性[1]。

　　基于該研究結(jié)果，2025年5月，法米替尼在國內(nèi)獲批上市，聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于既往接受含鉑化療治療失敗但未接受過貝伐珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

　　SHR-1210-II-217研究發(fā)布于JCO

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　　研究背景

　　宮頸癌是目前嚴(yán)重困擾女性的惡性腫瘤之一，中國宮頸癌的年發(fā)病人數(shù)和年死亡人數(shù)分別為15.07萬人和5.57萬人，呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。其中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌具有較差的預(yù)后，5年總生存率僅為5-15%[3,4]，且治療方案有限。

　　卡瑞利珠單抗是一種有效的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在多種實(shí)體瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性[5-8]。蘋果酸法米替尼是一種小分子口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑，可抑制干細(xì)胞生長因子受體(c-Kit)、血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)等激酶活性[9]。

　　既往基礎(chǔ)研究證實(shí)，免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TIME)會通過限制T細(xì)胞浸潤、上調(diào)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)等途徑削弱免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的療效�？寡�管生成藥物可通過誘導(dǎo)血管正�；�、抑制免疫抑制細(xì)胞活性，將TIME重塑為免疫支持型微環(huán)境。當(dāng)ICI與抗血管生成藥物聯(lián)用時，二者可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[10-13]。

　　本研究旨在評估法卡聯(lián)合治療對比卡瑞利珠單抗單藥或研究者選擇化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效和安全性。

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　　研究方法

　　本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照、多中心的II期臨床研究，在全國33家中心納入總計(jì)194例18-75周歲、組織病理學(xué)確認(rèn)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸鱗癌、腺癌和腺鱗癌、含鉑化療失敗且既往經(jīng)過系統(tǒng)治療≤2線的患者，2:1:2隨機(jī)分配到卡瑞利珠單抗(200 mg IV Q3W)聯(lián)合法米替尼(20 mg PO QD)(A組)、卡瑞利珠單抗(200 mg IV Q3W)(B組)和研究者選擇的化療(C組)。研究設(shè)計(jì)如圖：

　　圖1. SHR-1210-II-217研究設(shè)計(jì)圖

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　　研究結(jié)果

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　　基線及受試者分布

　　自2021年4月5日至2022年10月19日，總計(jì)篩選360例患者，共納入194例患者(圖2)，三組基線特征平衡(表1)：

　　圖2. 受試者分布

　　表1. 基線特征

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　　臨床療效

　　本研究的主要終點(diǎn)分析顯示，基于BICR評估的ORR在A組與B組間存在顯著差異，A組的ORR達(dá)到41.0%(95% CI，31.5-51.0)，較B組的24.1%(95% CI，13.5-37.6)，絕對值提高16.9%(95% CI，2.1-31.7；單邊p=0.018)(圖3)。研究者評估的結(jié)果顯示，A組ORR是42.9%(95% CI，33.2-52.9)，顯著優(yōu)于B組(p=0.0053)，與BICR評估的結(jié)果呈現(xiàn)高度一致性。

　　圖3. BICR評估的A組和B組的最佳緩解

　　亞組分析結(jié)果顯示，經(jīng)法卡聯(lián)合治療的鱗癌和PD-L1表達(dá)陽性的人群，BICR評估的ORR分別為44.4%(95% CI，33.4-55.9)和44.6%(95% CI，32.3-57.5)。

　　截至2023年4月21日，BICR評估的A組和B組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為7.2個月(95% CI，6.1-12.4)和4.0個月(95% CI，2.1-6.1)，事件發(fā)生的風(fēng)險降低46%(95% CI，0.36-0.83)(圖4)；研究者評估的mPFS，A組和B組分別為8.1個月和4.1個月，事件發(fā)生的風(fēng)險降低51%(95% CI，0.33-0.74)，C組的mPFS是2.9個月(圖5)。

　　圖4. BICR評估的A組和B組的mPFS

　　圖5. 研究者評估的A組、B組和C組的mPFS

　　截至2023年10月19日，A組、B組和C組的中位總生存期(mOS)分別為20.2個月(95% CI，15.3-NR)、14.9個月(95% CI，12.6-NR)和13.9個月(95% CI，7.4-20.0)(圖6)。

　　圖6. A組、B組和C組的mOS

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　　研究總結(jié)

　　卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼在既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中展現(xiàn)出一定的臨床優(yōu)勢。相較于卡瑞利珠單抗單藥治療或研究者選擇的化療方案，該聯(lián)合療法在顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性的同時，安全性整體可控，未出現(xiàn)預(yù)期外的不良反應(yīng)。

　　基于該研究的積極結(jié)果，目前正在開展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的III期臨床試驗(yàn)(NCT04906993)，旨在進(jìn)一步評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼作為一線治療方案與標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的療效及安全性差異。